Alexander Agung ialah anak kepada Maharaja Philip II dari Empayar Macedonia dan Puteri Olympias dari Epirus.Kononnya, Menurut Plutarch (Alexander 3.1,3), Olympias dibuntingkan oleh Zeus Ammon, dan bukannya Philip yang takut akan Olympias dan kegemaran Olympias untuk tidur dengan ular. (Namun ini tidak boleh diterima seccara logik)Plutarch (Alexander 2.2-3) menceritakan bahawa kedua-dua Philip dan Olympias bermimpi tentang anak yang akan dilahirkan. Olympias bermimpi tentang dentuman guruh dan kilat yang memanah rahimnya. Dalam mimpi Philip, baginda mengecap rahim isterinya dengan mohor singa. Berasa cemas oleh mimpi-mimpi itu, baginda berunding dengan peramalnya, Aristander dari Telmessus, yang menentukan bahawa isterinya hamil dan anaknya akan mempunyai sifat singa. Menurut lima orang ahli sejarah kuno (Arrian, Curtius, Diodorus, Justin, dan Plutarch), selepas lawatannya ke tempat keramat Amun di Siwa, khabar-khabar tersebar bahawa ramalannya telah mendedahkan ayahanda Iskandar sebagai Zeus, dan bukannya Philip. Menurut Plutarch (Alexander 2.1), ayahandanya adalah dari keturunan Heracles melalui Caranus, dan ibundanya dari keturunan Aeacus melalui Neoptolemus dan Achilles.

Aristotle ialah guru peribadi Alexander. Beliau memberikan latihan yang teliti kepada Iskandar dalam bidang retorik dan kesusasteraan serta merangsangkan minatnya terhadap sains, perubatan dan falsafah. Aristotle juga memberikan beliau sebuah salinan Illiad dan sebilah pisau yang beliau sentiasa sorokkan di bawah bantal pada waktu malam.

Kebangkitan Macedonia

Ketika Philip mengetuai serangan terhadap Byzantium pada 340 SM, Alexander yang berumur 16 tahun dilantik untuk memerintah Macedonia. Pada 339 SM, Philip mengambil isteri kedua, dan menyebabkan ibunda Alexander, Olympias, berasa sedih. Ini pula menyebabkan perkelahian antara Alexander dengan ayahandanya, sehingga pewarisan takhta Alexander terhadap Macedonia hampir-hampir terjejas.

Pada tahun 338 SM, Philip mencipta Liga Corinth. Alexander juga membantu ayahandanya dalam Perang Chaeronea yang berlaku pada tahun itu. Sayap pasukan askar berkuda yang diketuai oleh Iskandar memusnahkan Kumpulan Suci dari Thebes, kor elit yang sebelum itu dianggap tidak dapat dikalahkan. Philip berpuas hati dengan merampas Boeotia daripada Thebes dan meninggalkan sekumpulan garison di dalam kubu kota.

Pada tahun 336 SM, Philip dibunuh sewaktu menyertai istiadat perkahwinan anak perempuannya, Cleopatra dari Macedonia, dengan Maharaja Alexander dari Epirus. Pembunuhnya, Pausanias yang merupakan seorang bangsawan muda yang bersungut, dikatakan bekas kekasih Philip yang berdendam dengannya kerana baginda tidak mengendahkan satu rungutan yang dikemukakan olehnya. Pada suatu masa, pembunuhan Philip dianggap telah dirancang dengan pengetahuan dan penglibatan Alexander atau Olympias. Lagi satu kemungkinan adalah Darius III yang merupakan Maharaja Parsi yang baru sahaja menaiki takhta. Plutarch menyebut sepucuk surat berang dari Alexander kepada Darius yang menyalahkan Darius dan wazir agungnya, Bagoas, terhadap pembunuhan ayahandanya. Surat itu menyatakan bahawa Darius ialah orang yang bercakap besar dengan bandar-bandar Yunani tentang bagaimana baginda dapat membunuh Philip.

Selepas kematian Philip, angkatan tentera mengisytiharkan Alexander yang berumur 20 tahun sebagai maharaja baru untuk Empayar Macedonia. Bandar-bandar Yunani seperti Athens dan Thebes, yang telah dipaksa berikrar untuk taat setia kepada Philip, melihat maharaja baru itu sebagai peluang untuk menuntut balik kemerdekaan penuh mereka. Alexander bertindak dengan pantas dan Thebes, yang paling aktif menentanginya, menyerah sewaktu baginda muncul di depan pintu kotanya. Orang-orang Yunani yang berhimpun di Segenting Corinth, dengan kekecualian Sparta yang tunggal, memilihnya sebagai komander untuk menentangi Parsi. Darjah kebesaran itu dahulunya telah dikurniakan kepada ayahandanya.

Pada tahun yang berikut, iaitu 335 SM, Alexander berasa lapang untuk bertempur dengan Thrace dan Illyria supaya dapat memperoleh Danube sebagai sempadan utara untuk kerajaan Macedonia. Sewaktu baginda berkempen dengan berjaya di utara, orang Thebes dan Athens memberontak sekali lagi. Alexander bertindak balas dengan segera, dan sewaktu bandar-bandar yang lain teragak-agak tentang apa yang hendak dibuat selanjutnya, Thebes memutuskan untuk menentang dengan segala keupayaan mereka pada kali ini. Penentangan itu sia-sia; pada akhirnya, bandar itu ditewas dengan banyak petumpahan darah. Orang-orang Thebes menghadapi penderitaan yang amat teruk sewaktu bandar mereka dibakar dan wilayah mereka dibahagikan kepada bandar-bandar Boeotia. Tambahan pula, kesemua orang-orang bandar itu dijual sebagai hamba, kecuali bagi pendeta-pendeta, ketua-ketua parti pro-Macedonia dan keturunan-keturunan Pindar yang merupakan rumah tunggal yang tidak dikacau. Pengakhiran Thebes menakutkan Athens untuk menyerah, dan Athens sanggup menerima desakan Alexander untuk membuang semua ketua parti anti-Macedonia, terutamanya Demosthenes.